Araştırma Programı 5

Proje 5.1 Modifiye Lignin Temelli Doku Yapıştırıcılarının Geliştirilmesi

Yürütücü Kuruluş: İTÜ

Proje 5.1 Özeti :

Cerrahi operasyonların başarıya ulaşması için yaranın kapatılması ve iyileşmesi büyük önem taşımaktadır. Günümüzde dikişler, zımbalar, klipsler ve cilt kapatma şeritleri gibi geleneksel yöntemler yara kapanmasını sağlamak için altın standart olarak kullanılmaktadır. Ancak bunların; enfeksiyon olasılığı, dikişlerin dokuya zarar verme riski, yüksek hassasiyet ve eğitimli personel gerektirmesi gibi sakıncaları mevcuttur. Günümüzde uygulanan yeni yaklaşımlardan biri de doku yapıştırıcılarının kullanılmasıdır.

Doku yapıştırıcıları, son 30 yılda hızlı bir gelişme göstererek modern tıpta giderek daha önemli bir yer tutmaktadır. En önemli görevleri; dokunun dokuya veya dokunun doku olmayan yüzeylere yapışması yoluyla doğal yara iyileşme süreçlerinin gerçekleşmesini sağlamalarıdır. Bu sayede; cerrahi prosedürlerin kolaylaşması, hasta bakım kalitesinin iyileşmesi, cerrahi dikiş/zımba gerekmeden yaranın kapatılması, daha az travmatik kapanma ve acı çekme ile mükemmel kozmetik sonuç gibi bazı üstünlükler sağlanabilmektedir.

Cerrahi uygulamalarda kullanılacak bir doku yapıştırıcısı; istenilen bölgeye kolaylıkla uygulanabilmeli, hızlıca katılaşabilmeli, hedeflenen mekanik özellikleri sağlayabilmeli ve hem kendisi hem de degradasyon ürünleri toksik olmamalıdır. Bunun yanı sıra, vücut içinde kan ve intetisyel sıvı gibi sıvılar bol miktarda bulunduğundan, vücut içi uygulamalarda kullanılacak bir doku yapıştırıcısının fonksiyonunu yerine getirebilmesi için ıslak ortamda bile yapışkanlık özelliğini koruması gerekir. Doku yapıştırıcısının aynı zamanda hemostatik özelliğe de sahip olması tercih sebebidir.

Günümüzde vücut içi ve dışı uygulamalarda kullanılan ticari doku yapıştırıcıları mevcuttur. Bunlardan; albumin ve gluteraldehid temelli BioGLue (Cryolife inc.), fibrin temelli Tisseel (Baxter inc.), Evicel (Johnson&Johnson inc.), Vitagel (Orthovita inc.) ve Cryoseal (ThermoGenesis corp.), PEG temelli Coesal (Baxter inc.) ve Duraseal (Covidien inc.) doku yapıştırıcıları Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylıdır. Ancak bunların toksisite, böbrek yetmezliği, gecikmeli degradasyon, alerjik reaksiyon, aşırı şişme ve yüksek maliyet gibi çeşitli problemleri bulunmaktadır. Ticari olarak çok sayıda doku yapıştırıcısı olmasına rağmen, doku yapıştırıcılarının farklı klinik gereksinimlerini karşılamak ve yukarıda sayılan olumsuzlukları gidermek için, özellikle iç organ yaralanmaları ve hastalıklarında kullanılmak üzere yeni doku yapıştırıcılarına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle de araştırmalar artarak devam etmektedir.

Bu projede; cerrahi uygulamalar için üstün yapışma özelliklerine sahip, doku rejenerasyonunu destekleyen, hemostatik etkiye de sahip lignin temelli hidrojel doku yapıştırıcıları geliştirilecektir. Proje çalışmasında, doğada selülozdan sonra en bol bulunan doğal polimer olan lignin kullanılacaktır. İlk aşamada lignin modifiye edilecek, daha sonra ipek fibroin, aljinat gibi polimerlerle karıştırılarak doku yapıştırıcıları hazırlanacaktır. Bu kapsamda iki farklı yaklaşım kullanılacaktır. İlk yaklaşımda ipek fibroin ve gümüş/lignin kompleksi kullanılırken, diğer yaklaşımda tannik asit, poliamidoamin-epikloridin ve lignin makromolekülü ile supramoleküler bir hidrojel elde edilerek seyreltik aljinat   çözeltisi içinde dağıtılacaktır. Her iki yaklaşımda da elde edilen enjekte edilebilir formdaki doku yapıştırıcıları ışık varlığında kürlenecektir. Sıfır atık prensibi uyarınca açığa çıkan atıkların yeniden değerlendirilmesi, yan ürünlerin izolasyonu ve kullanım alanlarının belirlenmesi amacıyla proses tasarımı yapılacak ve kullanılan çözeltilerin geri dönüşüm ve yeniden kullanılması sağlanacaktır. Yapısal ve reolojik karakterizasyondan sonra doku yapıştırıcılarının antibakteriyel, in vitro sitotoksisite, in vitro yara iyileşmesi, ex vivo ve in vivo çalışmalarla vücut ortamdaki olası davranışları hakkında veriler elde edilecektir. Proje çalışmasında hazırlanan doku yapıştırıcılarının özellikleri ve performansları ticari doku yapıştırıcıları ile karşılaştırılacaktır.

Proje 5.2 Lignin Bazlı Biyokompozit Cerrahi Yamalar Geliştirilmesi

Yürütücü Kuruluş: Sabancı Üniversitesi-EFSUN

Proje 5.2 Özeti :

Dünya genelinde cerrahi operasyon sonrasında karın bölgesinde fıtık oluşumu sık sık görülmekte olup ameliyat sonrasında hastada ağrıya ve enfeksiyona sebep olabilmektedir. Almanya'da her yıl yaklaşık 50.000 ve ABD'de 100.000 operasyon sonrası ortaya çıkan fıtık onarımı yapılmaktadır. 2018’de 4.09 milyar ABD doları olan fıtık onarımı pazarı, 2020'de 4.3 Milyar ABD Doları değerine ulaşmıştır ve ileriye dönük olarak, IMARC Grubu pazarın 2026 yılına kadar 4.9 Milyar ABD Doları değerine ulaşacağını tahmin etmektedir. Buna bağlı olarak global fıtık onarım cihazları pazarı 2020 yılında 3.49 milyar ABD doları iken, bu pazarın 2021'den 2028'e kadar %5,65'lik yıllık bileşik büyüme oranında (CAGR) genişlemesi beklenmektedir.

Açık karın ameliyatı sonrası oluşabilecek kesi yeri fıtıklarının tedavisinde cerrahi yamalar oldukça sık kullanılmakta olup, hastalarda yama kullanımında rahatsızlığın tekrarlama riskinin standard sütür kullanımına kıyasla %40 oranında daha az olduğu tespit edilmiştir. Bu avantajlarından ötürü fıtık yamaları geniş çapta kullanılmaya başlanmış ve bu sayede yamalar 2020’de %76,1'lik bir gelir payı ile pazara hakim olmuştur.

Fıtık tedavisinde sentetik yamaların kullanımı oldukça yaygınlaşmış olmasına rağmen, bu tür yamaların kronik enfeksiyon, ağrı ve yamanın kırılması ya da erken bozunması gibi komplikasyonlara sebep olduğu literatürde belirtilmiştir. Tedavi sonrası görülen bu komplikasyonlarla birlikte şişkinlik, bağırsak rahatsızlıkları gibi yan etkiler de görülmektedir. Ayrıca özellikle yüksek riskli ve ameliyat bölgesinde kontaminasyon ihtimali olan hastalarda biyolojik yamaların kullanılması gerekmektedir. Bu sebeplerden ötürü sentetik yamalar yerine önerilen biyobozunur, biyouyumlu malzemelerden üretilen ve/veya biyolojik-sentetik kompozit yamaların kullanımına dair çalışmalar son yıllarda artmıştır. Bununla beraber sürdürülebilir kaynaklardan elde edilen biyomalzemelerin cerrahi yamalarda kullanımları üzerine çalışmalar henüz literatürde yaygınlaşmamıştır.

Lignin dünya genelinde en çok kullanılan biyouyumlu, biyobozunur doğal polimerlerden biri olup, ilaç salım ve doku mühendisliği çalışmalarında kullanılmaktadır. Biyouyumluluk ve biyobozunurluk özelliklerine ek olarak lignin, antimikrobiyal ve antioksidan özellikler de göstermektedir. Lignin tüm bu özellikleri sayesinde fıtık yamaları için uygun potansiyel bir malzeme olmasına rağmen fıtık yaması amacıyla kullanıma literatürde rastlanmamıştır. Bu çalışmada ilk defa olarak, ameliyat sonrası fıtık oluşumunu engelleme veya tedavi amacıyla, lignin temelli, ilaç salımı yapan, çift katmanlı biyokompozit yamaların tasarlanıp, üretilmesi hedeflenmektedir.

Proje 4 ana iş paketinden oluşmakta olup 3 farklı kurumdan malzeme ve mekatronik mühendislikleri ve tıp alanında yetkin araştırmacılar ile cerrahi yamaların ticarileştirilmesi alanında faaliyet gösteren BETATECH MEDİKAL firmasının işbirliği ile gerçekleştirilecektir.

Projenin sonunda kontrollü ilaç salımı yapan, lignin temelli çift katmanlı cerrahi yamaların prototipinin üretilmesi hedeflenmektedir. Lignin tabanlı cerrahi yama üretimine dair literatürde bir çalışma bulunmamakla birlikte, hedeflenen ajan salınımı ve hesaplamalı analize dayalı tasarım yeteneği projenin özgünlüğünü arttırmaktadır. Bu projede, mevcutta bulunulan Teknoloji Hazırlık Seviyesi-3’ten,  geliştirilmesi hedeflenen prototip yamalar ile Teknoloji Hazırlık Seviyesi-6’ya ulaşılması hedeflenmektedir.